Tag-Nacht-Schwankungen des Augeninnendrucks als eigenständiger Risikofaktor für das primäre Offenwinkelglaukom

Der Augeninnendruck (AID) ist derzeit die entscheidende klinische Größe, die für den Therapiebeginn bei einem Glaukom angesehen wird und im praktischen Alltag eine der Zielgrößen darstellt, um ein Glaukom im Verlauf der Erkrankung zu kontrollieren. Wenn dies auch nur bedingt gelingt, bleibt der AID ein wichtiger Risikofaktor für das glaukomatöse Geschehen. Umso wichtiger ist es, sich mit der Regulation des Augeninnendruckes auseinanderzusetzen. Die Höhe des Augen­innendruckes wird von der Produktion des Kammerwassers im Ziliarkörper und von seiner Abflussrate über das Trabekel­werk und den uveoskleralen Abfluss bestimmt, der transretinale Abfluss spielt unter normalen Bedingungen keine besonders große Rolle. Aus diesem Zusammenspiel ergibt sich die Frage, ob die Prozesse aktiv oder passiv sind und wie sie über 24 Stunden geregelt werden. Heute wissen wir, dass der Ziliarkörper eine „multifunktionale neuroendokrine Drüse“ ¹ darstellt, die ausgesprochen komplex reguliert wird. Dabei spielen Hormone, Neurotransmitter und andere Botenstoffe eine wichtige Rolle, um die Kammerwasserproduktion zu fördern oder einzudämmen. Hinzu kommt, dass eine neurale Regulation des Ziliarkörpers über adrenerge und cholinerge Nervenfasern stattfindet² und sowohl das autonome Nervensystem³ als auch als übergeordnete Regulationsgröße der Hypothalamus als Teil des Dienecephalons⁴ beteiligt sind. Das bedeutet, dass die Kammerwasserbildung neuronal kontrolliert wird und über zahlreiche Ionentransporter im funktionellen Synzytium des Ziliarkörperepithels zum größten Teil aktiv sezerniert wird (80 %), während 15 % über die Ultrafiltration und 5 % über die Diffusion erfolgen.⁵

Aber auch das Trabekelwerk ist eine aktive Struktur. Dieser Filter kann seine Porenweite über alpha-Aktin und Myosin selbst beeinflussen und ist durch zahlreiche Ionentransporter und Rezeptoren für Hormone und Neurotransmitter biologisch aktiv.^35,36 Hinzu kommt, dass ebenfalls das Trabekelwerk neuronal über adrenerge und cholinerge Nervenfasen³⁷, Neuropeptid Y ³⁸ wie auch über das autonome Nervensystem reguliert wird.³ Für die übergeordnete zirkadiane Regulation von Körperfunktionen und hormonellen Abläufen ist der Nucleus suprachiasmaticus (NSC) verantwortlich, der ebenfalls ein Teil des Hypothalamus ist.⁶ Dabei scheinen die intrinsischen photosensitiven retinalen Ganglienzellen für den Tag-Nacht-Rhythmus des NSC verantwortlich zu sein⁷. Sie exprimieren das Photopigment Melanopsin8, sind vor allem für kurzwelliges Licht empfindlich und sind mitverantwortlich für den Pupillenreflex.⁹ Ihre Projektionen im Gehirn sind mannigfaltig, vornehmlich jedoch zum NSC. Für die organspezifische zirkadiane Rhythmik sind zusätzlich die sogenannten CLOCK-Gene (CLOCK = Circadian Locomotor Output Cycle protein Kaput) verantwortlich, die lokal am Organ regulatorische Aufgaben haben und eine wichtige Rolle als Aktivator nachgeschalteter Elemente in dem für die Erzeugung zirkadianer Rhythmen entscheidenden Weg spielen. Diese peripheren Zeitgeber werden allerdings kontrolliert und synchronisiert von der „Master clock“ NSC.⁶ Für den Ziliarkörper ist sowohl ein peripherer Zeitgeber als auch die Steuerung über den NSC nachgewiesen worden.¹

Das primäre Offenwinkelglaukom (POWG) wird inzwischen als eine zerebrale Neurodegeneration^10,11 mit weitreichender Neuroinflammation¹² angesehen. Insofern kann der neurodegenerative Prozess selbst, über eine Beeinträchtigung des NSC, eine Störung des zirkadianen Rhythmus und so eine Veränderung der Kammerwasserproduktion im Ziliarköper induzieren, die zu einer unkontrollierten Augeninnendruckschwankung führen kann. Auf der anderen Seite kann es auch durch den glaukomatösen Untergang von retinalen Ganglienzellen selbst zu einem Verlust der intrinsischen photosensitiven retinalen Ganglienzellen kommen, sodass es auch dadurch zu einer gestörten Steuerung des NSC kommen kann. Klinisch ist beim POWG eine Störung der zirkadianen Rhythmik nachgewiesen worden¹³, die zum Teil bei den unbehandelten POWG-Patienten für die große Augendruckschwankung von ≥ 10 mmHg verantwortlich ist, während die normale Augendruckschwankung bei ca. 5 mmHg liegt.¹⁴ Zusätzlich kann es beim POWG zu einer Verschiebung der Augendruckrhythmik kommen. Während bei gesunden Personen typischerweise die höchsten Augendruckwerte nachts auftreten¹⁵, kennen wir verschiedene Rhythmen bei den POWG-Patienten, die Hager¹⁶ bereits in 5 Typen eingeordnet hat: den Tagtyp (unterteilt in Vormittag- und Nachmittagtyp), den Nachttyp, den variierenden Typ, den Flachtyp und den Spitzen-Typ.

Die Studienlage zeigt zunehmend Hinweise, dass eine zu starke Tag-Nacht-Schwankung des Augeninnendruckes ein eigenständiger Risikofaktor für die Progression des Glaukoms ist.^17,18 Durch hohe Augeninnendrücke kommt es zu einer starken barotraumatischen Belastung der Lamina cribrosa, die über zunehmende Scherkräfte zu strukturellen Umbauprozessen führen kann.^19,20 Akute Augendruckerhöhungen alleine bewirken tierexperimentell eine Störung im axonalen Transport und Veränderungen in der Zytoskelettstruktur der Papille²¹ und führen zu einem Schaden an den Astrozyten.²² Aber auch Druckschwankungen können zu Dysfunktionen im axonalen Transport führen, wobei dies sowohl durch Augen­druck-²³ als auch durch Liquordruckschwankungen²⁴ möglich ist. Da der Augeninnendruck und der Liquordruck über die translaminare Druckdifferenz in direkter Beziehung stehen²⁵, ist die mechanische Belastung an der Lamina cribrosa die gemeinsame Endstrecke. Interessanterweise konnte gezeigt werden, dass nicht die absolute Druckerhöhung, sondern der Druckgradient, also die Druckschwankung zu einer Aktivierung der Cytochrom-C-­Oxidase, dem Komplex IV der mitochondrialen Atmungskette, führt.²⁶ Dies gilt als ein Hinweis auf einen erhöhten oxidativen Stress, der auch in Verbindung mit einer mitochondrialen Dysfunktion an der Papille von Glaukom-Spenderaugen nachgewiesen wurde.²⁷ Ob beim POWG auch der unterschiedliche Drucktyp eine Bedeutung auf die strukturellen und funktionellen Funktionen an der Papille spielt, ist bis heute noch nicht hinreichend untersucht worden.

Zusammenfassend bleibt festzuhalten, dass in der Therapieplanung neben der Zieldruck-orientierten Druckeinstellung auch die Begrenzung der Tag-Nacht-Schwankung miteinbezogen werden sollte. Deshalb ist vor allem bei einer Glaukomprogression trotz aktuell guter Augendrucklage als erster Schritt ein ambulantes Tagesdruckprofil erforderlich, um nach solchen erhöhten Augendruckschwankungen zu suchen. Sollten diese trotz weiterer Progression nicht gefunden werden, ist ein stationäres Tag-Nacht-Profil unausweichlich, wobei dann auch von der durchführenden Klinik zumindest eine Messung um 0 Uhr erfolgen sollte. Je fortgeschrittener ein Glaukomschaden ist, desto geringer sollte die Schwankungsbreite sein, da durch eine zunehmende Steifigkeit der Gewebe die Toleranz gegenüber Augeninnendruckschwankungen geringer wird.¹⁹ Als Empfehlung gilt für ein frühes Glaukom eine Normalisierung der Schwankungsbreite auf 5 mmHg. Bei einem mittleren Glaukom wird eine Schwankung um 4 mmHg, und bei einem fortgeschrittenen Glaukom um 3 mmHg empfohlen. Klinische Studien haben gezeigt, dass operative Verfahren besser als eine maximale lokale medikamentöse Therapie geeignet sind, die Augendruckschwankungen zu normalisieren²⁸, sodass rechtzeitig auch an die Glaukomchirurgie gedacht werden sollte. Ergänzend ist es sinnvoll, den oxidativen Stress mit zu behandeln. Hierzu gibt es zwar noch keine standardisierten Therapieempfehlungen, allerdings kann mit Hilfe antioxidativer Wirkstoffe eine Verminderung des oxidativen Stresses angestrebt werden.²⁹

Beim zellulären oxidativen Stress³⁰ kommt es zu einer intrazellulären Anreicherung von freien Radikalen, die pathophysiologisch zu 3 wesentlichen Zellveränderungen führen:

1. Störung der intrazellulären Prozesse

2. gesteigerte Durchlässigkeit der Zellmembranen, einschließlich der Mitochondrien, so dass es zu einem unkontrollierten intrazellulären Einströmen von Elementen, Proteinen, Botenstoffen usw. kommt und die intrazelluläre Homöostase destabilisieren.

3. Beeinträchtigung der mitochondrialen Atemkette, die zu einer erheblichen Verminderung der körpereigenen zellulären Energieproduktion (Adenosintriphosphat) führt.

Auf der Grundlage dieses Wissens ist die Gabe von Antioxidantien, wie Vitamin C und E sinnvoll, um die freien Radikale abzupuffern.³⁰ Zur Zellmembranstabilisierung, dem Aufbau und zur Reparatur von Zellmembranen, ist die Gabe von Lecithin und Citicolin, auch CDPCholin genannt, sinnvoll.³¹ Zur Unterstützung der Atemkette empfiehlt sich vor allem Coenzym Q10 (CoQ10).³² Es ist ein essenzieller Bestandteil mitochondrialer Enzymkomplexe und unabdingbar für die Bereitstellung von ATP. Es ist ein körpereigenes Molekül, das in der Leber gebildet wird. Bei der Behandlung des oxidativen Stresses hat sich gezeigt, dass mit Kombinationen aus verschiedenen Wirkstoffen in geringeren Konzentrationen oft eine bessere antioxidative Wirkung erzielt wird, als mit den Einzelwirkstoffen in hoher Konzentration, bei denen dann nicht selten die Schwelle zum Auftreten von Nebenwirkungen überschritten wird. Substanzen, die sinnvoll mit CoQ10 kombiniert werden können, sind die Antioxidantien Alpha-Liponsäure, Vitamin E und Vitamin C.³³ Für die Kombination Alpha-Liponsäure und CoQ10 konnte gezeigt werden, dass die Alpha-Liponsäure Ubichinon durch die Übertragung eines Elektronenpaares zu Ubichinol reduziert und dadurch die antioxidative Kapazität von CoQ10 in Biomembranen erhöht. Die experimentellen Daten dieser Studie zeigten einen superadditiven Effekt von Ubichinon in Kombination mit Alpha-Liponsäure bei der Verhinderung der Peroxidation von Biomembranen.³⁴

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